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解碼基因,揪出未來疾病

人類染色體的發現與遺傳技術的發展,讓染色體疾病與單基因疾病都能得到有效的診斷,但是診斷過程耗費大量的時間與金錢,同時也須依賴有經驗的醫師與遺傳學家。當人類全基因體定序的計畫在2003年宣告完成,解析基因的費用也因為更新的定序方式「次世代定序」(next generation sequencing)(註一) 而下降。這些事情聽起來很新奇卻很難一下子理解,這些發展對於人類疾病的診斷或治療,到底有什麼影響與重要性呢?
(※註一:「次世代定序」的基本原理為先解讀各小片段的基因序列,再運用資訊科技協助進行片段接合,達成整個基因組定序的目標。而解讀基因序列的方式各有不同。)
解碼基因,揪出未來疾病

為什麼會有遺傳性疾病?

什麼是遺傳呢?簡單來說,孩子長的像父母就是一種遺傳現象,而這種遺傳現象是由人體染色體內的遺傳訊息所決定的。人體每個體細胞核內有23對染色體,分別來自自己的父母;一個普通人類的遺傳訊息,就是組成染色體的雙股「去氧核醣核酸」(DNA)排列來決定的。DNA的雙股結構藉由四種核苷酸的鹼基配對,透過氫鍵的鍵結方式所構成,目前已知人類的基因組約由31億對核苷酸分子組成。DNA透過一系列的生物作用,可以決定生物體內蛋白質的構成,而大部分的人體生物功能是由這些蛋白質來執行,因此如果這些鹼基排列出了問題,而影響到下游的蛋白質功能,進而出現症狀,就是我們所知道遺傳疾病的由來。

 

「全基因體定序」、「全外顯子定序」的優勢

所謂「全基因體定序」(whole genome sequencing;WGS)就是測定這31億對鹼基的排列順序和組合。而科學家發現在31億對鹼基裡面,並不是所有的鹼基都有相同的重要性,只有比1%略多的鹼基,可以直接決定生物蛋白質的構成,這部分DNA序列叫做外顯子(exon),而測定所有外顯子部分DNA的序列方式,就是「全外顯子定序」(whole exome sequencing;WES)。

用傳統定序方式做「全基因體定序」或是「全外顯子定序」,所需要的時間和費用是多的嚇人,多是為了研究之用;而使用「次世代定序」(next generation sequencing)儀之後,開始有臨床應用的可能!

遺傳疾病的病因就是DNA相關的缺陷,很多是在媽咪肚子裡就跟隨著寶寶,往往在嬰幼兒,甚至是出生前就出現了病症。我們經常可以聽到這樣的故事,某家庭裡生出了智力障礙、發育遲緩、先天失聰或畸型的寶寶,或是需要特殊飲食與藥物治療的寶寶,這都是遺傳性疾病的代表。當然這些單一遺傳疾病的發生率通常是很低的,稱為「罕見疾病」。但是把所有的遺傳病全部統計起來,數字其實是很高的!以先天異常來說,就占了整體懷孕的3〜5%。

然而遺傳疾病的特點,無法一概而論。大家一定常聽到一種說法,叫「疑難雜症」,也就是醫師很難對這種「疑難雜症」找出確定的病因來。一般來說,生病都是有病因的,多數常見疾病的病因是外來的,例如細菌、病毒感染或外傷等,醫師通常會比較容易診斷出常見疾病的病因。而對於所謂很難找出確定病因的「疑難雜症」而言,其病因往往來自於人體內在的遺傳訊息DNA,做「全基因體定序」或是「全外顯子定序」可以幫助醫師找出病因。目前來說,比起測試「全基因體」,僅測試「全外顯子」部分就可以提供一個全面的診斷方式,且費用較低、報告出爐時間較短。做「全外顯子定序」沒有什麼特別的限制,只要能拿的到受檢者的生物檢體內含有DNA(如血液和組織等),就可以檢查。