首頁 懷孕 孕前優生

解碼基因,揪出未來疾病

人類染色體的發現與遺傳技術的發展,讓染色體疾病與單基因疾病都能得到有效的診斷,但是診斷過程耗費大量的時間與金錢,同時也須依賴有經驗的醫師與遺傳學家。當人類全基因體定序的計畫在2003年宣告完成,解析基因的費用也因為更新的定序方式「次世代定序」(next generation sequencing)(註一) 而下降。這些事情聽起來很新奇卻很難一下子理解,這些發展對於人類疾病的診斷或治療,到底有什麼影響與重要性呢?
(※註一:「次世代定序」的基本原理為先解讀各小片段的基因序列,再運用資訊科技協助進行片段接合,達成整個基因組定序的目標。而解讀基因序列的方式各有不同。)
解碼基因,揪出未來疾病

 

為什麼會有遺傳性疾病?

什麼是遺傳呢?簡單來說,孩子長的像父母就是一種遺傳現象,而這種遺傳現象是由人體染色體內的遺傳訊息所決定的。人體每個體細胞核內有23對染色體,分別來自自己的父母;一個普通人類的遺傳訊息,就是組成染色體的雙股「去氧核醣核酸」(DNA)排列來決定的。DNA的雙股結構藉由四種核苷酸的鹼基配對,透過氫鍵的鍵結方式所構成,目前已知人類的基因組約由31億對核苷酸分子組成。DNA透過一系列的生物作用,可以決定生物體內蛋白質的構成,而大部分的人體生物功能是由這些蛋白質來執行,因此如果這些鹼基排列出了問題,而影響到下游的蛋白質功能,進而出現症狀,就是我們所知道遺傳疾病的由來。

延伸閱讀:新生兒常見4種遺傳疾病

 

「全基因體定序」、「全外顯子定序」的優勢

所謂「全基因體定序」(whole genome sequencing;WGS)就是測定這31億對鹼基的排列順序和組合。而科學家發現在31億對鹼基裡面,並不是所有的鹼基都有相同的重要性,只有比1%略多的鹼基,可以直接決定生物蛋白質的構成,這部分DNA序列叫做外顯子(exon),而測定所有外顯子部分DNA的序列方式,就是「全外顯子定序」(whole exome sequencing;WES)。

用傳統定序方式做「全基因體定序」或是「全外顯子定序」,所需要的時間和費用是多的嚇人,多是為了研究之用;而使用「次世代定序」(next generation sequencing)儀之後,開始有臨床應用的可能!

遺傳疾病的病因就是DNA相關的缺陷,很多是在媽咪肚子裡就跟隨著寶寶,往往在嬰幼兒,甚至是出生前就出現了病症。我們經常可以聽到這樣的故事,某家庭裡生出了智力障礙、發育遲緩、先天失聰或畸型的寶寶,或是需要特殊飲食與藥物治療的寶寶,這都是遺傳性疾病的代表。當然這些單一遺傳疾病的發生率通常是很低的,稱為「罕見疾病」。但是把所有的遺傳病全部統計起來,數字其實是很高的!以先天異常來說,就占了整體懷孕的3〜5%。

然而遺傳疾病的特點,無法一概而論。大家一定常聽到一種說法,叫「疑難雜症」,也就是醫師很難對這種「疑難雜症」找出確定的病因來。一般來說,生病都是有病因的,多數常見疾病的病因是外來的,例如細菌、病毒感染或外傷等,醫師通常會比較容易診斷出常見疾病的病因。而對於所謂很難找出確定病因的「疑難雜症」而言,其病因往往來自於人體內在的遺傳訊息DNA,做「全基因體定序」或是「全外顯子定序」可以幫助醫師找出病因。目前來說,比起測試「全基因體」,僅測試「全外顯子」部分就可以提供一個全面的診斷方式,且費用較低、報告出爐時間較短。做「全外顯子定序」沒有什麼特別的限制,只要能拿的到受檢者的生物檢體內含有DNA(如血液和組織等),就可以檢查。

 

全外顯子定序流程
1.定序前:醫師評估病人臨床症狀與相關適應症、與病人及家屬做定序前諮詢、醫師與實驗室聯絡。

2.採集病人檢體(如血液、組織)送至實驗室。

3.實驗室進行實驗。

4.實驗室分析與討論報告。

5.報告送至醫師與病人手上。

6.定序後:做報告解說、評估其他家屬或其他檢查的必要性。

延伸閱讀:孕前先做單基因遺傳疾病篩檢,為夫妻添好孕!

 

認識「全外顯子定序」

全世界現在提供臨床做「全外顯子定序」的機構不到10家,費用從5000美元到25000美元不等;而臨床使用的「全基因體定序」,目前還處於試用階段,可能在不久的將來,進行完人體臨床測試後,就可能提供到臨床服務。

如果進行一個「全外顯子定序」測驗,從在醫院抽血到拿到檢驗報告的時間,可能需要4〜6 個月之久。這個時間遠比經常聽到的基因測試要長很多,一部分原因是因為檢測機構要處理比普通基因測試多出成千上萬倍的訊息。當病人拿到檢測報告的時候,也會發現報告內容,跟以往拿到的基因報告也會不太一樣。報告不僅會列出與發病症狀(phenotypes)相關的基因缺陷,同時還會列出很多「不確定訊息」,這主要是因為人類對自己遺傳訊息的了解還不夠深入。

雖然我們研究人類的全基因體已經有20多年的時間了,知道有很多DNA的改變是無害的(良性的);而在病人身上可以看到一部分的DNA改變是會致病的(病態的),但同時還有一部分的DNA的改變不能確定是無害的還是致病的,這部分的改變,就是前述的「不確定訊息」。

在報告中,可預期看到什麼呢?舉例來說,如果我們找來兩個沒有親屬關係的普通健康人,他們不同的DNA鹼基總數大概是300萬個,在這當中,99.9%都是良性的,這些良性的DNA改變就會被收集在資料庫內。而在病人體內,一般只有1〜2個致病的(病態的)DNA改變,因此去掉那些已知無害的(良性的)DNA 改變,和1〜2 個致病的DNA 改變,可能還1000個左右是不確定的DNA改變(不確定訊息),透過遺傳診斷專家的評估後,大概在這1000個「不確定訊息」中,有5〜10個DNA改變可能和病人的疾病或是特殊疾病相關,而這5〜10個改變也會出現在報告上面。大致來說是如此,每家機構提供的報告內容可能不同,這與機構本身發報告的原則有關。

延伸閱讀:遺傳篩檢知多少?

遺傳疾病的病因就是DNA相關的缺陷,很多是在媽咪肚子裡就跟隨著寶寶,往往在嬰幼兒,甚至是出生前就出現了病症。